新的 CRISPR 系统暂停基因，而不是永久关闭它们

立陶宛的研究人员展示了一种用于基因编辑的新型、多功能 CRISPR 系统的分子结构。

科学家们推出了著名基因编辑工具 CRISPR 的新版本，该工具可以暂时“暂停”特定基因，而不是永久关闭它。

CRISPR 革命始于 2012 年，当时 Jennifer Doudna 和 Emmanuelle Charpentier（现已成为诺贝尔奖获得者）发表了他们发现的新基因 -编辑技术比以前尝试过的任何技术都更加准确和高效。此后，CRISPR 彻底改变了基因研究，并于最近被批准用于针对血液疾病患者的首个基因疗法。

最初的 CRISPR 系统的工作原理是识别 DNA 的特定序列，然后切割 DNA 链的该部分，从而有效地永久关闭该基因。不幸的是，这种技术存在风险，例如“脱靶”切割会切入错误的基因。

然而现在，立陶宛维尔纽斯大学的研究人员推出了一种新的、更通用的遗传工具包，称为 IV-A 型 CRISPR 系统。 10 月 29 日发表在《自然通讯》杂志上的一项研究描述了该系统以无常的方式使基因失活，从而使研究人员能够更好地控制基因活动。

IV-A 型 CRISPR 系统不会切割 DNA。 “IV-A 型系统的分子活性确实独一无二，”该研究的资深作者、维尔纽斯大学遗传学研究员兼教授帕特里克·鲍什 (Patrick Pausch) 在一封电子邮件中告诉《Live Science》。 “大多数其他 CRISPR 系统……一旦找到一个基因，就会切割它，仅此而已！相比之下，IV-A 型系统持续作用于感兴趣的基因，有效地按摩其 DNA，如果你愿意的话。”

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IV-A 型系统于 2018 年首次发现，在多个出版物中，科学家们报道了该系统的一般运作方式。在他们的新研究中，Pausch 和他的同事揭示了 IV-A 型 CRISPR 系统中分子的详细结构。他们使用冷冻电子显微镜，这是一种用电子轰击冷冻蛋白质以创建分子 3D 图像的技术。

研究人员表明，通过解开DNA的双螺旋，IV-A型系统可以稳定但可逆地抑制基因的活性，而无需切割其DNA。

“这项技术的强大之处在于，它可以在不改变 DNA 序列的情况下沉默基因表达，”未参与这项研究的犹他州立大学生物化学家瑞安·杰克逊 (Ryan Jackson) 在一封电子邮件中告诉《Live Science》。 “这种策略在研究实验室中特别有用，科学家可能希望暂时沉默表达，然后重新打开表达以观察结果。”

波什说，他们的研究为该系统的未来迭代奠定了基础。 “我们描述了这一活动背后的分子过程，使我们能够使该系统适应下一代基因组编辑应用，”他说。论文中描述的系统使用一类酶来解旋 DNA，但也可以使用不同的酶。例如，有些酶可以调整影响给定基因的表观遗传学，即影响基因活性而不改变其 DNA 序列的因素。

该系统还可以沉默远离原始 DNA 目标序列的基因。这是因为研究人员使用了一种名为 DinG 的酶，它能够解开 DNA 双螺旋，然后沿着 DNA 链移动。

杰克逊指出，“这种‘长距离’沉默机制不同于其他依赖于与要沉默的序列直接相互作用的现有方法。这样的工具可以帮助科学家更好地理解控制基因活性的复杂方式。” 。

未来，Pausch 和他的同事希望填补更多关于该系统如何工作的缺失细节，特别是 CRISPR 和酶分子在抑制基因时如何改变形状。在此之后，该团队希望开始探索该技术的潜在治疗应用。

他们看到该系统应用于医学的一种方式是作为下一代基因组编辑器的平台。这些编辑器可以直接编辑 DNA 代码中的一对字母；暂时增加或减少特定基因的表达；或编辑“表观基因组”。这些工具可用于临床治疗疾病，也可用于农业以提高产量或减少食物浪费。