Ozempic：神奇药物还是愚人金？

我们从一只蜥蜴开始，现在我们在这里。

Ozempic等GLP-1药物已成为流行的减肥药物。

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Ozempic、Wegovy、GLP-1——它们都已成为网络流行语。一种让你有饱腹感并且副作用明显最小的减肥神奇药物？但还有更多。大量研究和临床试验正在调查 Ozempic 及其姊妹药物是否可以治疗各种心脏、肾脏和肝脏疾病，以及对神经退行性疾病和抑制强迫行为是否具有神经保护作用。这似乎是一种可以解决所有问题的药物，但它是不是好得令人难以置信？

什么是 GLP-1 药物？

胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 饭后在体内自然分泌，刺激胰岛素产生以控制血液中的葡萄糖水平。当它对胰岛素的影响在 20 世纪 80 年代末首次被发现时，如果不是因为它在血液中分解的速度太快，它似乎有望成为一种治疗糖尿病的新疗法。

吉拉毒蜥出现了，这是一种令人印象深刻的名字，指的是一种行动缓慢、口臭的有毒蜥蜴。其唾液中的一种化合物与 GLP-1 相似度约为 50%，足以与 GLP-1 受体结合，但具有更长的半衰期，使其能够在更长的时间内发挥作用。它的合成名为艾塞那肽，成为第一个被批准用于治疗 2 型糖尿病的 GLP-1 受体激动剂 (GLP-1RA) 药物。

GLP-1RA 有什么好处？

GLP-1RA 不仅仅刺激胰岛素产生。它们还会减缓餐后胃排空到肠道的速度，这是它们让您感到饱足的一种方式。除了控制血糖水平之外，这些途径还导致了这些药物的主要副作用：体重减轻。根据 2021 年的一项研究，经过 68 周的治疗，超重或肥胖的人由于药物的单独作用，体重平均减轻了 12%。这些效应在下一代 GLP-1RA 中得以体现：索马鲁肽，最流行的名称为 Ozempic、Wegovy 和 Rybelsus。 

那时 GLP-1RA 才真正开始起飞。在帮助肥胖者减肥后，它很快就被抢购一空，并承诺为每个人减肥。

Ozempic 于 2017 年在美国获得批准，并于 2018 年在欧盟、加拿大和日本获得批准，自此以来，Ozempic 的受欢迎程度一直在增长。近年来，它似乎无处不在，到 2022 年底，就在埃隆·马斯克声称正在使用后者后不久，网上对 Ozempic 和 Wegovy（2021 年获得 FDA 批准）的兴趣激增。目前尚不清楚现在有多少非肥胖或超重的人正在服用 GLP-1RA，但 Ozempic 制造商报告称需求量越来越大。

现在看来这对一切都有好处。一种药物具有多种用途并不罕见。加巴喷丁最初用于治疗癫痫，通常用作止痛药。西地那非是一种降血压药物，最广为人知的是一种勃起功能障碍药物。 

正如 Lunenfeld-Tanenbaum 研究所的临床科学家兼糖尿病治疗专家 Daniel Drucker 博士在一篇新的 Perspective 文章中所报道的那样，目前正在进行临床试验，以测试 GLP-1RA 作为外周动脉药物的有效性疾病，预防重大心血管事件、中风、肾脏疾病和心脏病，治疗代谢性肝病以及帕金森病。初步研究正在测试其作为依赖性相关行为疗法的潜力。 

如果这看起来像是一个压倒性的不相关疾病清单……确实如此。

我们对它的工作原理了解多少？

一种药物，甚至一个药物家族，怎么能做到这一切呢？这些药物结合的受体 GLP-1R 已在许多不同的组织和器官中发现。它在胰腺中的表达是它如何介导其对胰岛素分泌的最初目标作用。它还在许多不同的神经元组中表达：例如，控制胃排空的外周神经元，以及控制食物摄入的中枢神经系统神经元。对于这些途径，科学家提出了这些药物的作用机制。

GLP-1R 也在心脏、肝脏和肾脏中表达。然而，它们在这些组织中的作用方式尚不清楚，这使得科学家们对 GLP-1RA 给药与疾病结果之间的相关性缺乏机制了解。

这就是为什么 GLP-1RA 神奇作用模式的一些理论转向其在炎症中的作用的部分原因。服用 GLP-1RA 似乎可以减少全身的炎症，从肠道到大脑，甚至在不表达受体的组织中也是如此。神经炎症的减少被认为是神经退行性疾病治疗效果的基础。 

低度炎症伴随着 2 型糖尿病和肥胖症； GLP-1RA 的抗炎作用是其有益效果所必需的吗？应该指出的是，其中一些报告对心脏、肝脏和肾脏有治疗作用的研究仅在 2 型糖尿病和/或肥胖症患者中进行。减少这些组织的炎症可以降低这些患者出现并发症的风险。

一切都好吗？ 

GLP-1RA 是否被过度使用，潜在的缺点是否没有得到充分权衡？对于它们所针对的所有组织和器官来说，它们似乎几乎没有副作用，至少在短期内是这样。患者经常报告胃肠道不适，以及恶心、呕吐、腹泻、腹痛和便秘。不太令人愉快，但可能是可以治疗的。

更令人担忧的是肌肉质量的损失。尽管 GLP-1RA 功效强大，但它并不是灵丹妙药，服用它们必须伴随生活方式的改变，尤其是饮食和锻炼。由于 GLP-1RA 可以通过降低食欲来减肥，因此如果不配合锻炼，实际上可能会导致肌肉质量显着损失。人们报告说，服用这些药物可以更容易地坚持饮食和锻炼。 

较少见但更严重的副作用包括胰腺炎、视网膜病变、胆结石和营养不良。它似乎也与癌症风险有关，但结果仍不清楚。

然而，从长远来看，我们根本不知道。正如《纽约时报》所说，我们正在经历“伟大的臭氧实验”。这些药物的窍门在于，一旦开始使用，就将终生服用。中断食用后，它们的效果就会减弱。我们根本不知道如果你服用它们 10 年、20 年、50 年会发生什么。或者如果您在长期服用后停止服用它们。 

除此之外，假冒 GLP-1RA 在黑市上流通的问题日益严重，可能具有更危险的副作用，导致世界卫生组织于 2024 年 6 月发出警告。 

GLP-1RA 已用于治疗 2 型糖尿病 20 年，这表明它们在这方面的安全性。它们仅在 10 年前被批准用于肥胖症，并且仍在对其所有其他潜在用途进行研究。风险与效益分析也必须扩大，以确定哪些患者可能对这些治疗最敏感。

该观点发表在《科学》杂志上。