“这在很大程度上是未知领域”：科学家揭示大脑“恐惧回路”的工作方式与我们想象的不同

在活体小鼠身上应用的新方法表明，在我们对危险的反应中起主要作用的是神经肽分子，而不是神经递质。

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科学家们刚刚发现，控制大脑“恐惧回路”的主要信使并不像我们想象的那样。

当你不小心碰到炉灶上的平底锅或碰到滚烫的熨斗时，你会本能地后退，感到疼痛和突然的危险感。这是因为您手中的疼痛感受器会通过脊髓和脑干发出信号，其中一组特定的神经元然后将这些信号发送到大脑的恐惧中心，即杏仁核。这会引发情感恐惧反应，在这种情况下，它可以帮助我们记住避免接触热表面——但这种恐惧驱动的机制也在许多其他情况下发挥作用。

我们对疼痛做出反应并在疼痛后创建威胁记忆的能力很快就会发生，这是一种重要的生存机制。但在创伤后应激障碍和严重焦虑等疾病中，这种恐惧和威胁反应可能会失控。

现有的这些疾病的治疗方法在治疗症状方面仅部分有效，并且主要集中在调整被称为“快速作用神经递质”的分子。这些超快速的化学信使通常被认为是快速反应的中继者，例如疼痛、恐惧和避免危险。但 7 月 22 日发表在《细胞》杂志上的一项最新研究对此提出了质疑。

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索尔克研究所的教员Sung Han和他的同事假设其他分子可能参与快速恐惧反应——具体来说，他们指出了称为神经肽的作用较慢的分子。但研究这些分子的适当工具并不存在。

在他们的研究中，研究人员开发了一种新系统来识别和调节活体小鼠的神经肽，他们发现正是这些缓慢作用的分子，而不是快速作用的神经递质，在恐惧反应回路中发挥了主要作用。

威胁响应不是我们想象的

来自环境的信息通过充当电路的神经元传输到我们的大脑，将信号引导到需要去的地方。当一个神经元将分子（例如神经递质或神经肽）发送到队列中的下一个神经元时，信号就会被传递。快速作用的神经递质以小包装形式释放，可以快速结合并打开另一个神经元的离子通道——允许带电粒子进出细胞的通道。这种连锁反应改变了细胞的化学成分，并最终将信号传递到下一个神经元。

与神经递质不同，作用缓慢的神经肽以较大的包裹形式释放——称为大致密核心囊泡 (LDCV)——并与邻近神经元上的特定受体结合。这种反应启动了一系列酶活性，引发一系列基因活性。

据韩介绍，许多人认为这些慢速神经肽仅在调节快速神经递质方面发挥作用，而其本身并不发挥作用。但韩和他的同事并不相信，他们认为这些分子在通过神经系统传递信息方面发挥着默默无闻的作用。

他们想测试神经肽是否可以像主要神经递质一样发挥作用，并确定哪些神经肽参与恐惧反应。

“但是没有工具可以测试这个想法，”韩告诉《生活科学》。他说，研究人员需要监测细胞或活体动物中神经肽的释放，然后测试这些信使是否足以传递信息。”

研究人员通过设计一种针对运输神经肽的 LDCV 的工具解决了这个问题。他们创造了一种传感器来检测 LDCV 何时从细胞中释放，以及一种“消音器”，可以在科学家想要的时间和地点降解特定的神经肽。这使得研究人员能够了解当这些神经肽缺失时大脑中会发生什么。

根据 博士的说法，在活体动物中使用传感器释放 LDCV 并具有沉默神经肽的能力是一个新颖的想法。罗伯特·爱德华兹 (Robert Edwards) 是旧金山加利福尼亚大学的一名教员，他没有参与这项工作。 “相对于经典递质，许多肽的作用仍然知之甚少，因此这在很大程度上是未知领域，”爱德华兹说。

使用他们的新工具，研究人员使用实验室小鼠来识别当啮齿动物经历各种引起恐惧反应的轻微刺激时释放哪些神经肽。一项测试涉及小鼠，当它们听到特定的声音时，它们的脚会受到轻微的震动；这使得小鼠在听到声音时僵在原地。

研究小组观察了当他们沉默小鼠体内的几种神经肽时与关闭一种称为谷氨酸的神经递质时发生的情况。他们惊讶地发现，实际上，恐惧反应的主要提供者是神经肽，而不是谷氨酸。

他们得出这样的结论是因为关闭谷氨酸对小鼠可怕的冻结行为没有影响。然而，关闭神经肽可以抑制这种僵硬行为一整天。

“当我们观察到谷氨酸没有任何作用时，真是令人惊讶，”韩说。 “所以谷氨酸是神经元通讯的主要分子。但至少在我们的例子中，谷氨酸在向杏仁核传递威胁信号信息方面没有任何作用。”

研究人员还发现多种神经肽被包装到同一个囊泡中。当研究人员抑制所有这些神经肽时，他们发现它们能够比仅抑制一种神经肽更有效地减少小鼠的恐惧反应。目前针对恐惧和恐慌症的治疗通常只针对一种神经递质，因此这可能提供一条新的前进道路。

韩认为，设计针对多种神经肽受体的分子可能会带来更有效的恐慌症治疗。

“我认为，针对慢速递质系统，特别是神经肽，治疗焦虑或创伤后应激障碍或疼痛可能是有益的，并且实际上可能为药物开发开辟新的途径，”韩说。