如何消灭癌症的“死星”：新科学可以让我们对无法成药的人进行药物治疗

靶向 KRAS 蛋白可能会改变癌症治疗的游戏规则，而且目前还看不到 X 翼。

“那不是月亮。它是一种蛋白质。” ——欧比旺·克诺比，在他作为一名鲜为人知且短暂的分子生物学家期间。

图片来源：Fvasconcellos，来自维基共享资源（公共领域）；由Science-News.dev修改

科学家们在一种通常被称为癌症“死星”的蛋白质中发现了新的漏洞，为针对它的新药物开辟了可能性。这可能会改变游戏规则，因为 KRAS 蛋白是最常见突变的癌症蛋白之一，通常存在于最致命的癌症类型中。

KRAS 突变存在于十分之一的人类癌症中。尽管该蛋白在 40 多年前首次被发现，但迄今为止只有两种直接靶向该蛋白的药物被批准用于临床。这种对药物开发工作的抵抗力以及其球形形状为其赢得了“死星”蛋白质的绰号。

当制药商想要处理像 KRAS 这样的蛋白质时，他们的主要目标是它的变构通信系统。想象一下锁和钥匙：KRAS 分子的表面遍布各种“锁”，等待着另一种化合物形式的正确“钥匙”，该化合物可以与“锁”位点结合。

一旦这些“钥匙”结合起来，KRAS 蛋白的形状就会发生变化，从而影响其行为。因此，开发在正确位点结合 KRAS 的药物可以让科学家控制其活性。这些类型的药物对 KRAS 具有高度特异性，从而最大限度地降低副作用风险，并且可以让我们以非常微妙和有针对性的方式操纵蛋白质。

这一切听起来不错，但有一个大问题：首先找到变构位点。科学文献包含 300 多个已发表的 KRAS 蛋白结构，但这仍然只导致了索托拉西和阿达格拉西这两种药物的成功开发。这两种物质都与蛋白质表面的口袋结合，防止与其他可能激活蛋白质的化合物结合。那么，我们真正需要的是更多的口袋。

现在，西班牙基因组调控中心和英国威康桑格研究所的一组研究人员提出了一种同时绘制所有可能的变构景象的新方法。

“在这项研究中，我们展示了一种新方法，可以系统地绘制整个蛋白质的变构位点。出于药物发现的目的，这就像打开灯并揭示我们可以控制蛋白质的多种方法，”合著者安德烈·福雷（André Faure）在一份声明中解释道。 

“我们方法的独特卖点是它的可扩展性。仅在这项工作中，我们就进行了超过 22,000 次生物物理测量，与我们开始利用 DNA 测序和合成方法学方面的显着进步之前对所有蛋白质进行的测量总数相似，”第一作者 Chenchun Weng 补充道。

通过创建超过 26,000 个 KRAS 蛋白变体，一次仅操纵其中的几个氨基酸，研究人员能够系统地检查每个变体如何响应六种潜在的结合蛋白，包括那些对引发癌症至关重要的蛋白。在人工智能 (AI) 软件的帮助下，他们发现 KRAS 的变构位点比我们想象的要多得多。

引起团队注意的一个被称为“pocket 3”。它在之前的药物研究中并未受到太多关注，但他们认为值得探索。这首完整的蛋白质变构位点图谱还可以产生仅针对癌症中突变的 KRAS 蛋白质的新方法，从而避免使用健康版本的蛋白质，并有望减少副作用。

“医学上的一大挑战是不知道哪些蛋白质会引起疾病，但不知道如何控制它们，”资深作者本·莱纳说。

“我们的研究代表了一种针对这些蛋白质并加速控制其活性的药物开发的新策略。靶向变构位点的性质意味着由此产生的药物可能比我们现在拥有的药物更安全、更有效。 ”

该研究发表在《自然》杂志上。