具有里程碑意义的双第一创造了大鼠和小鼠细胞的混合大脑

“我们正在做的事情确实很前沿，”一位科学家评论道。

该图像中的红细胞来自大鼠，但这是小鼠的海马体。 

图片来源：M. Khadeesh Imtiaz，哥伦比亚大学欧文医学中心 (CC BY-NC-ND)

两个科学家团队利用来自小鼠和大鼠这两个物种的细胞独立创建了混合脑组织，这在世界上尚属首次。这两种毛茸茸的啮齿动物外表看起来很相似，但从进化角度来说，它们相差约 2000 万年，因此需要一些复杂的基因工程才能实现这一壮举。

这项工作背后的科学家有一个重要的目标。动物混合大脑模型可能成为研究人类神经系统疾病新疗法的重要工具。 

“我们在培养皿和 3D 培养物中拥有漂亮的细胞模型，称为类器官，它们都有各自的优势，”哥伦比亚大学教授、其中一项研究的资深作者克里斯汀·鲍德温 (Kristin Baldwin) 在一份声明中说。 “但它们都不能让你确定细胞是否真的在最高水平上发挥作用。”

但是如何将来自两种如此不同的动物的细胞结合起来呢？ 

先前的实验表明，借助一种称为囊胚互补的方法，可以使用大鼠干细胞替代小鼠失去的胰腺。来自一个物种的干细胞被注入另一个物种的囊胚（一种非常早期的胚胎）中，在那里它们发育并承担缺失的功能。

在胰腺实验中，小鼠囊胚含有基因突变，这意味着它可以在没有胰腺的情况下发育。大鼠干细胞能够插入该间隙并发育成缺失的器官。同样的方法也适用于缺失脑组织的区域吗？

在达拉斯，德克萨斯大学西南医学中心，助理教授 Jun Wu 领导的团队开发了一种基于 CRISPR 的系统，用于识别负责不同组织类型发育的特定基因。他们发现小鼠前脑的正常发育需要一种名为 Hesx1 的基因，并产生了缺乏该基因的囊胚。然后，他们将大鼠干细胞注射到囊胚中，果然，大鼠细胞能够填补空白，小鼠大脑正常发育。

尽管老鼠的大脑比老鼠的大脑大，但这似乎不是问题。杂交大脑的生长速度和大小与野生型小鼠大脑相同，并且大鼠和小鼠衍生的神经元能够相互连接并传递信号，就好像它们来自同一物种一样。

与此同时，鲍德温的团队正在利用囊胚互补来恢复小鼠嗅觉系统中丢失的神经回路。 

老鼠的大脑再次以正常的速度发育，即使船上有老鼠搭便车。 “你可以在几乎整个小鼠大脑中看到大鼠细胞，这让我们相当惊讶，”鲍德温说。 “它告诉我们插入几乎没有障碍，这表明许多种小鼠神经元可以被类似的大鼠神经元取代。 ”

研究小组创建了两种不同的模型，一种是小鼠自身的神经元被完全杀死，另一种是它们刚刚被沉默。杂交小鼠必须通过试图找到科学家藏在笼子里的饼干来展示它们的嗅觉。很明显，当没有沉默的小鼠组织阻碍时，大鼠神经元替代物效果最好。

鲍德温解释说：“这表明添加替代神经元并不是即插即用的。如果你想要功能替代，你可能需要清空那些功能失调的神经元，这可能是一些神经退行性疾病以及一些神经发育障碍（如自闭症和精神分裂症）的情况。 ”

囊胚互补技术距离用于人类还有很长的路要走，但一些早期实验带来了乐观的理由，特别是对于那些等待移植的人来说。

“我们的愿望是用一定比例的人类细胞丰富猪器官，以改善器官接受者的结果。但目前，在临床试验中进行测试之前，我们仍然需要克服许多技术和伦理挑战，”吴在另一份声明中表示。 

在那之前，我们仍然可以从这些类型的杂交中学到很多东西——公平地说，到目前为止，事情有点像老鼠。

“世界上有超过 2,000 种现存的啮齿动物。它们中的许多行为与我们通常在实验室研究的啮齿动物不同，”吴说。 “种间神经囊胚互补可能为研究这些物种的大脑如何发育、进化和功能打开大门。 ”

这些研究均发表在《细胞》杂志上，此处和此处。