细菌会对它们从未见过的救命药物产生耐药性。就是这样。

20 世纪 40 年代，著名的卢里亚-德尔布吕克实验表明，由于随机突变过程，细菌对从未遇到过的药物产生了耐药性。

细菌的变异是随机的还是有目的的？一个多世纪以来，研究人员一直对这个难题感到困惑。

1943 年，微生物学家萨尔瓦多·卢里亚 (Salvador Luria) 和物理学家出身的生物学家马克斯·德尔布吕克 (Max Delbrück) 发明了一项实验，证明细菌会无目的地变异。其他科学家通过他们的测试表明，细菌可能会对它们以前从未遇到过的抗生素产生耐药性。

卢里亚-德尔布吕克实验对科学产生了重大影响。这些发现帮助 Luria 和 Delbruck 赢得了 1969 年的诺贝尔生理学或医学奖，如今学生们在生物课堂上学习这个实验。作为一名生物统计学家，我在工作中研究这个实验已经有 20 多年了。

几十年后，这个实验提供的教训至今仍然具有现实意义，因为它意味着细菌可以对尚未开发出来的抗生素产生耐药性。

老虎机和顿悟时刻

想象一下一个试管，里面装有生活在营养肉汤中的细菌。由于其中细菌浓度高，肉汤呈浑浊。将感染细菌的病毒（也称为噬菌体）添加到试管中可以杀死大部分细菌并使肉汤变得清澈。

然而，将试管保持在有利于细菌生长的条件下，随着时间的推移，肉汤会再次变得混浊。这表明细菌对噬菌体产生了抵抗力并且能够增殖。

噬菌体在这一变化中发挥了什么作用？

一些科学家认为噬菌体会刺激细菌为了生存而发生突变。其他人则认为细菌通常会随机突变，而噬菌体抗性变体的发展只是一个幸运的结果。卢里亚和德尔布吕克已经合作几个月来解决这个难题，但他们的实验都没有成功。

1943 年 1 月 16 日晚上，卢里亚在观看一位同事在老虎机上赢得大奖时得到了如何破解这个谜团的提示。第二天一早，他就匆匆赶往自己的实验室。

卢里亚的实验由一些试管和培养皿组成。每根管子都含有营养肉汤，可以帮助细菌E.大肠杆菌繁殖，而每个培养皿中都含有涂有噬菌体的材料。将一些细菌放入每个管中，并给予两次产生噬菌体抗性变体的机会。它们可以在没有噬菌体的情况下在试管中突变，也可以在有噬菌体存在的培养皿中突变。

第二天，卢里亚将每个试管中的细菌转移到装满噬菌体的培养皿中。第二天，他计算了每个培养皿中耐药菌菌落的数量。

如果细菌通过与噬菌体相互作用而产生抗性，那么试管中的任何细菌都不应该发生突变。另一方面，只有少数细菌（例如，一千万个细菌中就有一个）在转移到含有噬菌体的培养皿中时会产生耐药变体。每个噬菌体抗性变体都会生长成一个菌落，但剩余的细菌会因感染而死亡。

如果细菌独立于与噬菌体的相互作用而产生耐药性，则试管中的一些细菌将会发生突变。这是因为细菌每次在试管中分裂时，产生抗性变体的可能性很小。如果起始世代的细菌最先发生突变，那么至少有一半的细菌在后代中会产生耐药性。如果第二代的某个细菌最先变异，那么后代中至少有八分之一的细菌会产生耐药性。

就像老虎机中的小额兑现一样，晚代突变发生的频率更高，但产生的抗性变体更少。与大奖一样，早期突变很少发生，但会产生大量变异。早期突变很少见，因为早期只有少数细菌可发生突变。

例如，在 20 代实验中，第 10 代细菌发生的突变将产生 1,024 个噬菌体抗性变体。第 17 代发生的突变只会产生四种噬菌体抗性变体。

卢里亚实验中的抗性菌落数量显示出与老虎机兑现类似的模式。大多数菜肴不含或含有少量突变菌落，但有一些含有大量突变菌落，卢里亚认为这是中奖。这意味着细菌在与培养皿中的噬菌体相互作用之前就产生了耐药变体。

实验的遗产

实验完成后，卢里亚给德尔布吕克发了一张纸条，要求他检查自己的工作。随后，两位科学家共同撰写了一篇经典论文，描述了实验方案和测量细菌突变率的理论框架。

其他科学家通过用青霉素和结核病药物替代噬菌体进行了类似的实验。同样，他们发现细菌不需要遇到抗生素就能获得耐药性。

数百万年来，细菌一直依靠随机突变来应对恶劣、不断变化的环境。它们不断的随机突变将导致它们不可避免地产生对未来抗生素产生抗药性的变体。

耐药性是我们必须接受并继续与之斗争的生活现实。

这篇编辑过的文章是根据知识共享许可从 The Conversation 重新发布的。The Conversation。阅读原始文章。