“看看这一切我们不明白”：研究揭示了阿尔茨海默病的全新层面

一项新的研究开始揭示大脑生物学和阿尔茨海默病的一个未被充分研究的方面。

新研究表明，单基因编码的不同版本的 RNA 可能在阿尔茨海默病中发挥作用。科学家希望，这些基因分子可以为在疾病出现症状之前发现疾病提供新的治疗方法和方法。

这项新研究于周三（5 月 22 日）发表在《自然生物技术》杂志上，重点关注 DNA 的近亲 RNA。除其他功能外，RNA 还复制 DNA 的指令并将其传递给细胞的蛋白质构建者。然而，通过一种称为“选择性剪接”的过程，一个基因可以产生许多版本的 RNA，称为同工型，而这些版本反过来可能发挥非常不同的作用，甚至相反 — 在细胞功能中的作用。 

这是可能的，因为基因是由称为外显子和内含子的构建块组成的。外显子包含制造蛋白质和制造RNA的重要指令，细胞机器通常会“剪接”出内含子，只留下外显子。但选择性剪接打开了新可能性的大门——细胞可能会连同内含子一起切除一些外显子，或者可能在最终的 RNA 分子中留下一些内含子。这个剪切过程背后的主谋被称为“剪接体”，它的剪接是由细胞中的各种分子指导的。 

因此，多亏了剪接体，一个基因可以产生许多 RNA，尽管“大多数基因只表达一种同工型”，资深研究作者、肯塔基大学首席研究员兼助理教授马克·埃伯特 (Mark Ebbert) 说。医学院。 “有很大一部分有多个，但也有一些有狂野的数字，”偶尔有数十或数百。

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在对人类脑组织的新研究中，Ebbert 和他的同事发现了 700 种以前从未描述过的 RNA 亚型。他们发现，患有和未患有阿尔茨海默病的人大脑中近 100 种同工型的水平存在差异。 

值得注意的是，这些亚型背后的基因在两组人群中同样活跃。这表明，如果科学家只关注一个基因的整体活性，而不关注它所产生的不同 RNA，他们就会错过这个细微差别。 

“我们想要强调的一部分是，看看我们不理解的所有这些，”埃伯特告诉《生活科学》。

在这项研究中，研究小组分析了 12 名已故器官捐献者的脑组织，这些捐献者去世时年龄在 75 岁至 90 岁之间。其中六名捐赠者患有阿尔茨海默病，而六名捐赠者没有认知障碍。研究人员使用一种称为“长读测序”的技术来拍摄脑组织中存在的 RNA 的快照。

共同第一作者、埃伯特实验室的博士生贝尔纳多·赫伯勒 (Bernardo Heberle) 表示，由同一基因产生的异构体往往“彼此非常相似”。因此，如果你只分析每个 RNA 的一小段，“你真的无法判断该片段是否来自异构体 A、B 或 C，”Heberle 告诉 Live Science。长读长测序，顾名思义，着眼于长链 RNA，使研究人员能够捕获较短读长中可能遗漏的亚型差异。 

在 700 种新发现的亚型中，有 430 种可以与已知基因联系起来，其中 53 种来自之前研究中与健康状况相关的基因。值得注意的是，与阿尔茨海默病中异常淀粉样蛋白和 tau 蛋白相关的两个基因——APP和MAPT——分别产生了五种和四种亚型。 

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当研究小组将阿尔茨海默氏症患者的大脑与未患该病的患者的大脑进行比较时，一些异构体脱颖而出。例如，一种名为TNFSF12的基因产生了两种不同的同种型，第一种同种型在阿尔茨海默病患者的大脑中增强，而第二种同种型在健康的大脑中增强。过去，TNFSF12 基因与阿尔茨海默病中出现的脑部炎症有关，但由于该基因产生多种亚型，因此可能需要更多的工作来揭示哪一种亚型实际上是导致这种炎症的原因。  

然而，研究人员强调，由于最近的研究仅涉及 12 个大脑，因此现在判断这些结果是否适用于其他患有或未患有阿尔茨海默病的人还为时过早。

为了扩展他们的数据集并看看哪些结果可以延续，联合第一作者、肯塔基大学医学院的研究助理教授 Ja Brandon 目前正在领导一项同样的研究拥有300多个大脑。从长远来看，研究人员希望某些 RNA 同工型可能成为未来阿尔茨海默病药物的主要靶点。 

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