“医学需要替代方案”：“噬菌体耳语者”如何用病毒替代抗生素

“两人都将噬菌体理解为药物，而医学领域的其他人认为这是荒谬的。”

第一种抗生素使曾经致命的感染得以治愈，它们的早期开发者获得了诺贝尔奖。但这些神奇药物很快就暴露了它们的致命弱点：当抗生素过度使用时，它们的作用就会减弱，因为它们旨在杀死的细菌进化出了逃避策略。这一缺陷促使科学家寻求替代解决方案。

抗生素的一种替代方案是噬菌体疗法，它利用病毒攻击细菌细胞。 一个多世纪前设想的，随着抗生素的崛起，噬菌体疗法逐渐被抛在一边，但最近，该领域出现了复苏。在《生命医学：拯救生命的疗法如何几乎失去——以及为什么它会在抗生素失效时拯救我们”（圣马丁出版社，2024 年）中，科学记者 Lina Zeldovich 讲述了噬菌体疗法及其支持者的复杂历史，同时也强调了这种疗法如何在未来拯救人类。

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噬菌体低语者

Biswajit Biswas抽出一支装满噬菌体的注射器，将其注射到他的实验小鼠体内，一只又一只。老鼠没有生病，所以他没有使用噬菌体作为药物。他只是想知道噬菌体能在小鼠体内存活多久——这项实验类似于[Giorgi] Eliava 和[Félix] d'Hérelle 曾经进行的实验，目的是了解噬菌体在啮齿类动物体内可以传播多远。大约一天后，比斯瓦斯就会测试老鼠的血液，看看噬菌体是否仍然漂浮在老鼠体内。通常情况下，大多数噬菌体会消失，因为它们很快被肝脏和脾脏过滤掉，但有时也会留下一小部分。比斯瓦斯会收获幸存者，培育它们，然后将它们再次注射到老鼠体内。

Biswas 于 20 世纪 90 年代中期在 Carl Merril 的实验室从事这一非常规项目。Carl Merril 是一位 NIH 科学家，也是一位早期噬菌体爱好者，当时正在考虑利用噬菌体治疗疾病。他们的老鼠正在进行血液测试，与此同时，[Alexander] Sandro [Sulakvelidze] 和 [Glenn] Morris 进行了第一次噬菌体对话并整理了他们的 VRE [万古霉素耐药肠球菌] 建议。从地理位置上来说，两队距离并不远。两者均位于马里兰州。两人都将噬菌体理解为药物，而医学领域的其他人认为这是荒谬的。

然而，梅里尔从不同的角度解决了这个问题。他不想用噬菌体治疗患病的老鼠，而是想知道活性药物可以在生物体内存活多久。在人类和动物中，肝脏、脾脏和免疫系统会应对外来入侵者并迅速将其过滤掉。梅里尔想知道噬菌体在被人体的自然防御机制吞噬之前可以存活多久。他还想知道噬菌体是否可以进化以避免被吞噬。比斯瓦斯和梅里尔希望通过手工挑选幸存的噬菌体并重新注射它们来找到答案。

“这是一个选择过程，”比斯瓦斯解释道。 “我正在培养噬菌体，并将它们静脉注射和腹膜内注射到小鼠体内，第二天，十三或十八小时后，我会给小鼠放血，取出这些噬菌体并再次培养——一代又一代。”这种方法类似于 d'Hérelle 在他的书《噬菌体和恢复现象》中概述的方法，该书由 Eliava 翻译。

比斯瓦斯来自印度，遵循家族传统，获得了兽医学位。 20 世纪 80 年代中期，他从事畜牧业工作，他越来越关注抗生素的使用——既可以对抗感染，也可以养肥动物。在寻找可能的替代方案时，他发现了可追溯到 20 世纪初的有趣科学文献，当时 d'Hérelle 成功的噬菌体实验促使医生首先使用它们来治疗疾病。

这是对人类及其贪婪和滥用事物的控诉。

1930 年至 1935 年间，英国医务官 J. Morison 中校受到 d'Hérelle 工作的启发，在印度霍乱流行期间使用噬菌体进行治疗和预防。 1932 年，他报告说，在经过噬菌体治疗的 Naogaon 地区，霍乱死亡人数很少，而拒绝使用这种治疗的 Habiganj 地区则有 474 人死亡。

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“我读到一篇论文，英国人实际上使用来自恒河的噬菌体来治疗霍乱，”比斯瓦斯说。 “他们在一个村庄的一口水井中接种了疫苗，这减少了霍乱的发病率。”

作为印度的一名兽医，比斯瓦斯没有办法进行噬菌体实验。但后来，像桑德罗一样，他在 20 世纪 90 年代来到美国攻读博士学位。他和桑德罗降落在同一个地方，马里兰大学。在那里，他找到了梅里尔的盟友，梅里尔同样对食菌动物着迷。作为美国国立卫生研究院的一名科学家，梅里尔目睹了抗生素的失效，并知道医学需要替代品。 “当我在 20 世纪 70 年代开始我的职业生涯时，我们认为抗生素效果很好。到了 1990 年代，很明显我们会遇到问题。我认为噬菌体值得尝试。”

早在 20 世纪 70 年代，梅里尔在冷泉港参加了夏季课程后，就对噬菌体产生了兴趣。该课程的重点是噬菌体的基础生物学，但对于梅里尔来说，它留下了两个悬而未决的大问题。

“我们为什么不用它们来治疗传染病呢？”梅里尔问他的教授。那人让他去读辛克莱·刘易斯 (Sinclair Lewis) 的《箭匠》(Arrowsmith)，正是这本书让 d'Hérelle 在 1925 年春天兴奋不已，就在他在埃及惊人地治愈了鼠疫之前不久。教授的目的是向梅里尔展示为什么噬菌体变得不可信，但他发现的并不是这样。事实上，梅里尔意识到，如果他的教授读过这本书，他很可能会浏览一下这本书。 “他没有读《箭匠》，因为如果你仔细读它，你会发现它并不是对噬菌体的控诉，”梅里尔说。 “这是对人类及其贪婪和滥用事物的控诉。”

梅里尔的另一个大问题是噬菌体一旦进入人体（特别是循环系统）后会发生什么。 免疫系统会消灭它们吗？多快？有的能坚持吗？通过将噬菌体注射到小鼠体内的最初实验，他发现即使在免疫系统细胞将噬菌体作为外来生物吞噬之前，肝脏和脾脏也会将它们过滤掉。 “我的下一个问题是，我们能找到一种不会被肝脏吸收的噬菌体菌株吗？”他回忆道。 “这样的压力会更有效。”

梅里尔碰巧是监督比斯瓦斯博士研究的委员会的成员，有一天，他们开始交谈。 “我告诉他，我之前在研究生学习中使用噬菌体制作了一个噬菌体库，主要用于分子生物学工作，”比斯瓦斯回忆道。梅里尔很感兴趣。 “我想尝试使用噬菌体来克服抗生素耐药性问题，”他告诉比斯瓦斯。 “你愿意来我的实验室工作吗？”比斯瓦斯很感兴趣。 “我说，‘这是一个有趣的想法。我可以在那个领域工作。’”

加入 Merril 实验室后的一段时间里，Biswas 的生活就是给小鼠注射针对大肠杆菌的噬菌体。大肠杆菌和鼠伤寒沙门氏菌，然后对他们进行血液测试，看看细菌吞噬者被吃掉并从循环中消失的速度有多快。大约一天后，除了一小部分之外，大多数噬菌体都会消失。比斯瓦斯会过滤它们，然后再次重复这个过程。

前几轮比赛并没有取得太大成功。但随后比斯瓦斯注意到幸存者人数有所增加。 “令人惊讶的是，在第十一轮之后，我们看到血液中的噬菌体滴度越来越高，”他回忆道。 “所以我们分离了那些长时间循环或长时间游动的噬菌体。”与德赫雷尔类似，他们也求助于希腊神话，以伊阿宋和阿尔戈英雄的名字命名他们新发现的强大生物，他们乘坐名为阿尔戈的船去取回金羊毛。虽然从技术上讲，噬菌体不能自行游泳，但它们只是漂浮，比斯瓦吉特和梅里尔喜欢这个词。 “我们称它们为 Argo1 和 Argo2 噬菌体，因为它们是游泳健将。”

Biswas 和 Merril 选择的两种 Argo 噬菌体不仅是游泳健将，而且非常出色。 Argo1 的 18 小时存活率比 Biswas 最初使用的菌株高 16,000 倍。 Argo2 的数值高出 13,000 倍。值得注意的是，这些 Argo 噬菌体还比它们原来的同类制造出更好的药物。 “当你用任何一种噬菌体治疗时，小鼠都会存活下来，”比斯瓦斯说。 “但是当我们用 Argo 噬菌体治疗它们时，它们会恢复得更快，因为噬菌体在它们体内的停留时间更长。”

免责声明

摘自 Lina Zeldovich 的《活生生的医学：拯救生命的疗法如何几乎失去——以及为什么它会在抗生素失效时拯救我们》。作者版权所有 © 2024，经圣马丁出版集团许可转载。