阿尔茨海默病风险基因实际上可能是“独特的遗传形式”背后的原因

长期以来，该基因一直被认为是一个危险因素，但它可能是一个原因吗？

所讨论的基因变体称为APOE4。

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一项新的研究表明，一种被认为只会增加患阿尔茨海默病风险的基因变异实际上可能是该病的遗传原因之一。

该基因称为APOE，所涉及的特定变体称为APOE4。 该基因位于 19 号染色体上，编码一种名为载脂蛋白 E 的蛋白质，该蛋白质与胆固醇等脂肪配对，并通过血液运输它们。

英国阿尔茨海默氏症研究中心首席医疗官乔纳森·肖特教授（他没有直接参与这项新工作）告诉科学媒体中心（SMC），“遗传某些基因会增加个体患阿尔茨海默氏症的风险。其中最著名的是一个名为 APOE 的基因。该基因有三个不同版本：APOE2、APOE3 和 APOE4。我们每个人都携带两份 APOE，从父母双方继承一份 - 这意味着人们可以携带不同的组合。 APOE2 降低，APOE4 增加阿尔茨海默氏病的风险。 ” 看似中立且最常见的形式是APOE3。

直接导致阿尔茨海默病的基因突变和影响患阿尔茨海默病风险的基因之间存在差异。基因APP、PSEN1、和PSEN2已被置于第一类，而APOE4 已被列为第二类 - 但这项新研究表明它可能属于第一类，是因果因素而不是风险因素。

“大约五分之一的人携带两份APOE4，一段时间以来我们就知道这些人的风险大大增加，”肖特说。然而，目前尚不清楚为什么携带 APOE4 的人患阿尔茨海默病的风险更高。 2021 年一项针对酵母和人类细胞的研究指出，该基因在影响脂质代谢方面具有潜在作用。

“在这项进行良好的[新]大型研究中，研究人员表明，遗传了两个APOE4拷贝的人几乎都会在 60 多岁时大脑中出现阿尔茨海默病。与具有不同 APOE 组合的人相比，这些人更有可能患上痴呆症，而且往往更年轻，”Schott 继续说道。

研究作者雷萨·斯珀林博士告诉美联社，“对我来说，这些数据告诉我，哇，在出现症状之前能够追踪到一个多么重要的群体”，但他强调，“重要的是不要吓到每个有家族史的人， ”澄清说，“这不完全是命运。 ”

该研究的作者研究了该基因的两个拷贝如何影响阿尔茨海默病的病理学和生物标志物。该团队使用了来自国家阿尔茨海默氏症协调中心 (NACC) 的 3,297 名大脑捐赠者（其中 273 名拥有两份 APOE4 拷贝）和来自 5 个多中心临床队列的 10,039 名个体的数据，其中 519 名拥有两份 APOE4 拷贝。基因变体的两个拷贝。

研究人员发现，在 55 岁时，拥有两个 APOE4 拷贝的人比拥有两个 APOE3 拷贝的人具有更高水平的生物标志物淀粉样蛋白和 tau 蛋白。到 65 岁时，几乎所有拥有两个 APOE4 拷贝的受试者的脑脊液中淀粉样蛋白-β 水平异常，并且 75% 的淀粉样蛋白扫描呈阳性（尽管假设淀粉样蛋白-β 是主要驱动因素）阿尔茨海默病的发生受到了质疑）。然而，在痴呆阶段，β-淀粉样蛋白或 tau 蛋白的积累似乎没有差异。

那些拥有两个 APOE4 拷贝的人也开始出现阿尔茨海默病症状，平均年龄为 65.6 岁，研究人员表示，这比那些拥有两个 APOE3 拷贝的人“早大约 7-10 年” 副本。

研究人员还提出，基因变体的拷贝数也有影响，携带 APOE3 和 APOE4 各一个的受试者表现出介于拥有两个拷贝的受试者之间的“中间表型”相同的变体。

“这项研究增加了令人信服的数据，表明拥有该基因两个拷贝的人如果活得足够长，几乎肯定会患上阿尔茨海默氏症，而且他们会比没有该基因的人更早患上阿尔茨海默氏症，”该协会主席塔拉·斯皮雷斯-琼斯教授说。英国神经科学协会和爱丁堡大学英国痴呆症研究所组长告诉 SMC。 “30 多年来，人们就知道遗传 APOE4 基因会增加患阿尔茨海默病的风险。 ”

“这项研究向我们表明，这种特殊的基因可能在阿尔茨海默病的发展中发挥着重要作用，表明它的存在不仅是一种危险因素，而且还可能表明一种新形式的阿尔茨海默病，”阿尔茨海默病协会副主任理查德·奥克利博士研究与创新部告诉 SMC。 “这项研究的见解表明，未来在计划如何降低患阿尔茨海默病的风险时，或者在已经患有这种疾病的情况下考虑治疗时，考虑到一个人的遗传学可能很重要。 ”

然而，并不是所有人都相信。 

伦敦大学学院遗传学研究所名誉教授 David Curtis 教授表示：“我在这篇论文中没有看到任何内容可以证明携带两个 APOE4 拷贝代表阿尔茨海默病的某种‘独特遗传形式’的说法是合理的。”告诉SMC。 “几十年来，人们都知道APOE4是阿尔茨海默氏病的一个强烈危险因素，携带两个拷贝的人面临着高风险，并且携带两个拷贝的人比携带一个拷贝的人面临更高的风险。无论APOE4有多少个等位基因，在阿尔茨海默病病例中，潜在的疾病过程似乎都很相似，这表明任何尚未开发的有效治疗和预防策略都将具有广泛的适用性。 ”

研究人员提出了“重新概念化”我们如何看待阿尔茨海默病背后的遗传学，他们说这将带来“深远的后果”。其中包括“需要个性化的预防策略、临床试验和治疗”，以及对那些有 APOE4 认知问题的人进行咨询和筛查。然而，Schott 表示，目前不建议在研究之外进行 APOE4 基因检测。

Spires-Jones 说：“展望未来，这项研究和其他研究强调了进行更多基础研究的重要性，以了解随着年龄的增长，基因如何改变我们大脑对阿尔茨海默病的易感性。”

该研究发表在《自然医学》杂志上。