“我从未见过这样的事情”：科学家劫持癌症基因使肿瘤与自身作对

科学家们在一项新的概念验证研究中克服了癌症耐药性。

癌症有时会阻碍治疗它的药物——但现在，科学家们已经开发出一种方法，使肿瘤细胞与邻近的细胞对抗，迫使癌症配合治疗。 

癌症治疗的成功取决于其对癌细胞的破坏程度足以杀死它们或阻止它们生长。然而，一些癌细胞可以改变其分子组成，以减轻或抵消治疗的效果。 

现在，在一项概念验证研究中，科学家们揭示了一种克服这种癌症耐药性的新方法：破解癌细胞的进化，并用一个使它们更容易受到治疗的靶标来标记它们。研究人员于周四（7 月 4 日）在《自然生物技术》杂志上发表了他们的研究结果。

“我们投入了所有的时间、精力、精力、金钱和心碎来寻找能够有效对抗下一代肿瘤的药物，”该研究的主要作者、宾夕法尼亚州立大学的生物工程师 Scott Leighhow 说道。大学，告诉生活科学。但“无论它们有多好，从长远来看它们都不耐用。”

这种新方法可以在现有的抗癌药物耐药性变得不可克服之前对其进行对抗。

癌症耐药性可以通过多种方式产生。例如，癌细胞可以通过分子方式灭活药物或翻转内部开关来欺骗自己的死亡。为了尝试解决这个问题，医生可以使用对肿瘤进行不同攻击的药物组合来治疗患者。但该方法有局限性。

“许多晚期肿瘤面临的挑战是，我们没有很多好的靶点来制造药物，”宾夕法尼亚州立大学生物医学工程师、资深研究作者贾斯汀·普里查德 (Justin Pritchard) 说道。告诉《生活科学》。 “并不总是有第二种药物通过完全独立的作用机制发挥同样的作用。” 

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为了从新的角度解决这个问题，普里查德和他的团队设计了一种编辑癌细胞的方法，向它们传递两个新的“开关”。第一个开关使修饰的细胞能够生长超过其余的癌细胞群。然后，第二个开关允许这些细胞向剩余的肿瘤释放有毒药物。

为了测试这个概念，科学家们将两个“自杀基因”插入实验室培养皿中的癌细胞中。在一种名为厄洛替尼的抗癌药物的帮助下，一个基因控制着一种名为表皮生长因子受体（EGFR）的蛋白质的激活。

通常，厄洛替尼会阻止 EGFR 蛋白被激活，从而防止癌细胞不受控制地增殖。但“自杀基因”使科学家能够逆转药物的通常作用，故意使细胞对药物产生抗药性。这使他们能够打开和关闭这些细胞的增殖。 

在本实验中，科学家们将重点放在最常见的肺癌类型“非小细胞肺癌”(NSCLC) 上。大多数 NSCLC 细胞在治疗后大约一年对厄洛替尼产生耐药性，这可能导致复发。当科学家将自杀基因和厄洛替尼引入非小细胞肺癌细胞时，经过修饰的细胞很容易生长超过对药物固有耐药性的未修饰细胞。一旦修饰的细胞占主导地位，科学家们就停止使用厄洛替尼，从而关闭细胞的增殖。 

一旦陷阱设好，科学家们就使用一种名为 5-FC 的无害分子激活第二个自杀基因。巧妙的是，第二个基因编码了一种酶，可以帮助细胞将 5-FC 转化为一种名为 5-FU 的毒素，从而杀死癌症。 5-FU 最终杀死修饰的癌细胞及其周围的细胞。 

科学家们将这种方法称为“双开关选择基因驱动”。他们在实验室小鼠身上进行了测试，发现在治疗大约 20 天后，经过修饰的癌细胞超过了周围未经修饰的细胞。到第 80 天，肿瘤的体积已经缩小到零。

“这当然是创新的，”布莱根妇女医院的癌症药理学家Aaron Goldman说，他没有参与这项研究。大多数涉及基因编辑的癌症疗法都侧重于改造免疫细胞而不是癌细胞。 “我从未见过这样的事情，”戈德曼告诉《生活科学》。

高盛指出，虽然双开关方法很新颖，但“它并不能普遍解决阻力问题”。 “它确实解决了一种抵抗机制——众多抵抗机制中的一种。”但他说，如果与从一开始就阻止癌细胞产生耐药性的疗法相结合，这种方法可能会得到改进。这既可以解决现有的耐药性，又可以防止未来在其他细胞中产生耐药性。

研究人员现在正在用其他癌症和癌症疗法测试双开关方法。 Pritchard 和 Leighhow 是 Red Ace Bio 的创始人，这是一家正在开发该技术的初创公司。 

“我们认为这超出了肺癌治疗的范围，”雷豪说。 “我们认为这是一个通用平台，可用于传递癌症治疗基因，并利用这些基因创造治疗机会，从而在未来实现治愈。”