新的 mRNA 疗法显示出治疗“极罕见”遗传性疾病的希望

初步试验结果表明，一种新的 mRNA 疗法可能能够安全有效地治疗丙酸血症（一种罕见的代谢性疾病）。

一项开创性临床试验的初步结果表明，一种新的治疗方法可能能够治疗主要影响儿童的危及生命的疾病。

这种疾病被称为丙酸血症（PA），是一种遗传性代谢紊乱，在美国大约有100,000人受影响。患有这种疾病的人体内的基因拷贝有缺陷制造丙酰辅酶 A 羧化酶 (PCC) 的一部分，该酶可分解某些蛋白质和脂肪的组成部分。 

如果没有功能齐全的 PCC 酶，有害化合物会在体内积聚，引发称为“代谢失代偿事件”(MDE) 的反复症状。这些症状包括嗜睡、呕吐、脱水，严重的情况下，可能导致昏迷和死亡。在大多数情况下，这种罕见疾病的症状出生后几天就会变得明显。 

目前尚无治愈 PA 的方法。相反，治疗的目的是控制疾病症状，例如让患者严格控制低蛋白饮食，并经常补充流失的液体以防止脱水。患者可能还需要进行肝移植，因为替换这个参与代谢的关键器官可以在一定程度上帮助恢复他们功能性PCC的水平。

但现在，科学家们正在测试一种使用信使 RNA (mRNA) 治疗 PA 的新疗法，信使 RNA (mRNA) 是一种遗传分子，包含细胞制造蛋白质所需的指令。相同类型的分子是辉瑞和 Moderna 生产的 COVID-19 疫苗的基础。这种名为 mRNA-3927 的新疗法含有制造 PA 患者中出现缺陷的 PCC 两个亚基所需的 mRNA，从而有助于补充体内工作酶的库存。 

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在《自然》杂志周三（4 月 3 日）描述的最近的试验中，科学家招募了 16 名 PA 患者，年龄从 1 岁到 28 岁不等。12 名参与者完成了这项中期分析。 

患者被分为五组，每组在几周内注射不同量的 mRNA-3927，以了解哪种剂量的治疗效果最好且副作用最少。  在这个剂量调整期之后，12名患者继续在“开放标签”或非盲研究中接受治疗，但研究人员主要分析了试验第一阶段的数据。 

16 名参与者中有 8 名在试验前一年经历过 MDE，这些患者在治疗期间 MDE 发生率总体下降了 70%。 

除一名患者外，16 名患者均出现了治疗引起的副作用，如呕吐、腹泻和发烧。但研究人员报告说，这些影响还没有严重到需要减少或停止治疗的程度。 

“这项研究可能会改善丙酸血症患者的治疗结果，这些患者面临需要住院治疗、生长发育受损以及早期死亡的复发性疾病的风险，”Dr.北卡罗来纳州杜克大学医学院的儿科教授德怀特·科贝尔（Dwight Koeberl）没有参与这项研究，他在一封电子邮件中告诉《生活科学》。 

该试验有几个关键限制，包括它仅在一小部分患者中测试了 mRNA-3927，因为这是一项早期的安全性试验。它还不包括未接受 mRNA-3927 的 PA 患者的对照组。如果没有这种直接比较，研究小组还不能明确地说治疗的效果如何。

然而，这些只是正在进行的试验的初步结果。在撰写《自然》研究时，研究人员指出，两名患者在初始给药阶段后退出，另外两名患者仍在接受调查。其余的人在开放标签试验中接受持续治疗，每周注射大约两到三次。

在确定 mRNA-3927 的最佳剂量后，研究小组希望在一年内评估该治疗的长期安全性和有效性，看看这些有希望的发现是否能持续下去。 

“在[这种疗法]的首次人体试验中看到有希望的结果是非常令人鼓舞的”，它为治疗其他类似疾病带来了希望，Pawel Swietach，该大学的生理学教授没有参与这项研究的牛津大学在一封电子邮件中告诉《生活科学》。